這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院依托山東省藥學(xué)科學(xué)院化學(xué)藥物研究所等科研院所資源優(yōu)勢。河北原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

含有仲胺、叔胺或季胺基團的原料藥的藥品如果接觸亞硝化劑就有形成NDSRI的風(fēng)險。有風(fēng)險的原料藥包括具有二級、三級和季胺官能團的原料藥。還包括使用危險材料合成路線的API。根據(jù)ICH Q10藥品質(zhì)量體系指南，制造商和申請人的藥品質(zhì)量體系擴展到對采購材料質(zhì)量的控制。供應(yīng)商資格認證計劃是制造商的系統(tǒng)（如審計、材料評估、資格認證），用于選擇能夠使用定義和商定的供應(yīng)鏈從批準的來源提供材料的材料供應(yīng)商。這種情況的一個例子是二甲胺，它可能作為雜質(zhì)存在于原料藥中。上海人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的完整技術(shù)服務(wù)。

在這方面，API制造商應(yīng)參考ICH M7（R2）和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開發(fā)過程中應(yīng)考慮以下因素：盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件；在合理情況下，通過適當(dāng)措施進行凈化研究，證明該過程得到了充分控制，能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì)；如果合成途徑中可能形成亞硝胺，則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿（如果可能）；如果可能的話，避免使用酰胺溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮），當(dāng)不可避免地使用它們時要謹慎，要評估亞硝胺是否會形成。

上述產(chǎn)生亞硝基胺雜質(zhì)的多種根本原因可能發(fā)生在同一API工藝中。因此，可能需要多種策略來確定亞硝胺形成的所有潛在來源。API純度、特性和已知雜質(zhì)的典型常規(guī)測試（如高效液相色譜法）不太可能檢測到亞硝胺雜質(zhì)的存在。此外，每種異常模式都可能導(dǎo)致來自同一工藝和同一API制造商的不同批次的不同數(shù)量的亞硝胺，在某些批次中檢測到亞硝胺雜質(zhì)，但并非全部。“低”風(fēng)險過程是指那些通常不易形成亞硝胺的過程。原料藥以外來源的藥品中的亞硝胺雜質(zhì)，亞硝酸鹽是常見的亞硝化雜質(zhì)，據(jù)報道，許多賦形劑中的亞硝酸鹽含量為百萬分之幾（ppm）。研究院致力于化學(xué)合成原料藥、中間體、標準品、雜質(zhì)以及藥物等內(nèi)容的實驗室研發(fā)與技術(shù)服務(wù)！

盡管一些藥品中發(fā)現(xiàn)了亞硝胺雜質(zhì)，并且當(dāng)這些雜質(zhì)的含量不可接受時，一些批次的藥品被召回，由于使用易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的工藝和材料，其他API和藥品中可能存在亞硝胺雜質(zhì)。因此，本指南中的建議適用于以下情況：（1）所有化學(xué)合成 API；（2）含有化學(xué)合成 API 或片段的藥品 （包括含有合成片段的生物制品）；（3）因本指南中所述的其他因素而存在風(fēng)險的藥品。（4）半合成和發(fā)酵產(chǎn)品由于其結(jié)構(gòu)而存在風(fēng)險，類似于化學(xué)合成API。本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院為山東大學(xué)、山東理工大學(xué)等提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)。四川NDSRIs雜質(zhì)研究費用

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。河北原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析

這包括有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的推薦可接受攝入量 (Al)限度、亞硝胺雜質(zhì)的推薦安全測試方法以及亞硝胺雜質(zhì)的推薦分析測試方法的較新信息。一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有確立法律上可執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了該機構(gòu)目前對某一觀點的看法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)只將其視為建議。在機構(gòu)指南中使用should一詞意味著建議或推薦了一些東西，但不是必需的。一般而言，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并未規(guī)定具有法律強制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指南描述了機構(gòu)當(dāng)前對某個主題的想法，除非引用了特定的監(jiān)管或法定要求，否則應(yīng)只將其視為建議。河北原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究分析