叔胺，如三乙胺，已被證明含有低水平的其他仲胺（如二丙胺和異丙基乙胺）。仲胺和叔胺可能以雜質或季胺脫烷基形成的降解物的形式存在。例如，常見的相轉移催化劑四丁基溴化銨可能含有三丁胺和二丁胺雜質。API中可能導致亞硝胺雜質的胺雜質水平取決于工藝，應由每個API制造商確定。上述來源的列表并不詳盡，因為胺試劑可用于介導廣闊的合成轉化。制造商應評估其他含有胺官能團的試劑是否存在亞硝胺形成的潛在風險。仲胺和叔胺可以作為雜質或季銨鹽的降解物存在。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院致力于固體制劑、注射劑、噴霧劑等藥物與健康品劑型技術研究開發(fā)與服務。福建藥品中亞硝胺雜質研究公司

亞硝胺雜質及其形成的根本原因，亞硝胺雜質：亞硝胺這一術語描述的是一類具有亞硝基與胺鍵合的化學結構的化合物（R1N(?R2 )?N=O），這些化合物可以通過胺（二級、三級或四級胺）與亞硝酸 （酸性條件下的亞硝酸鹽）之間的亞硝化反應形成。另一類前體是 1,1?二取代肼，它可以被氧化形成亞硝胺。化合物1?環(huán)戊基?4?亞硝基哌嗪和1?甲基?4?亞硝基哌嗪是通過這種肼氧化過程形成的（Horne 等人，2023年）。在血管緊張素II受體阻滯劑中檢測到的第一種亞硝胺是N-亞硝基二甲胺（NDMA），這是一種動物遺傳毒性和致ai劑，被世界衛(wèi)生組織ai癥國際研究機構列為可能對人類致ai（2A類致ai物）。浙江藥品中NDSRIs雜質研究中心研究院以國際化為目標，按照CNAS和GMP、GLP要求建立符合國際標準與規(guī)范的藥物創(chuàng)新研發(fā)質量體系。

這些雜質一旦被引入，就可以進入下游工藝。即使淬滅過程在主反應混合物之外進行，如果將含有亞硝胺雜質的回收材料引入主過程，也存在風險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質形成的另一個潛在來源是，當反應條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應條件差異很大，甚至在同一設施中的不同加工設備之間也存在差異。此外，當空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應時，使用強制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。

人用藥物中亞硝胺雜質控制行業(yè)指南：本指南是了美國食品藥品管理局(FDA或機構)當前對此主題的看法。它不為任何人確立任何權利，對FDA或公眾不具有約束力。如果替代方法滿足適用法規(guī)的要求，則可以使用該方法。要討論替代方法，請聯(lián)系標題頁上列出的負責本指南的FDA工作人員。本指南建議活性其藥物成分(APIs)2和藥品的制造商和申請人應采取的步驟來檢測和防止藥品中亞硝胺雜質含量達到不可接受的水平。本指南還描述了可能引入亞硝胺雜質的情況。山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產業(yè)技術研發(fā)服務與轉化孵化平臺。

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請人可以確保亞硝胺雜質的總含量不會超過 ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風險。通常，需要具有適當定量限（LOQ）的靈敏分析方法來測試藥品是否符合亞硝胺雜質推薦的AI限值。根據ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗證指南：檢測限和定量限應與雜質必須控制的水平相稱。LOQ應基于這些原則進行科學論證。FDA與本指導原則有關的亞硝胺指南網頁中例舉了推薦用于檢測幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質的經過驗證的分析測試方法的示例。研究院以項目為中心整合各研究院高校相關的技術力量，為項目研發(fā)和重大技術攻關提供技術支持。遼寧小分子亞硝胺雜質研究分析

山東大學淄博生物醫(yī)藥研究院化學合成藥物平臺擁有微波化學合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。福建藥品中亞硝胺雜質研究公司

應至少對三個是性批次進行驗證性測試。根據結果，制造商和申請人應使用以下因素來確定是否應進行更改以防止或減少亞硝胺雜質的存在：如果確認性測試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%，則不需要制定規(guī)范（方法和驗收標準），前提是充分了解根本原因，并建立和驗證生產過程控制。如果生產工藝、輔料、API或生產工藝中使用的其他材料發(fā)生變化，則應在工藝驗證研究期間和整個產品生命周期內重新評估亞硝胺水平和控制需求。相反，如果在生命周期的任何一點，結果都高于推薦AI限值的10%，則應制定規(guī)范。福建藥品中亞硝胺雜質研究公司