應(yīng)至少對三個是性批次進(jìn)行驗證性測試。根據(jù)結(jié)果，制造商和申請人應(yīng)使用以下因素來確定是否應(yīng)進(jìn)行更改以防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的存在：如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平不超過推薦AI限值的10%，則不需要制定規(guī)范（方法和驗收標(biāo)準(zhǔn)），前提是充分了解根本原因，并建立和驗證生產(chǎn)過程控制。如果生產(chǎn)工藝、輔料、API或生產(chǎn)工藝中使用的其他材料發(fā)生變化，則應(yīng)在工藝驗證研究期間和整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)重新評估亞硝胺水平和控制需求。相反，如果在生命周期的任何一點(diǎn)，結(jié)果都高于推薦AI限值的10%，則應(yīng)制定規(guī)范。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院活力有沖勁，志同道合，開放平等。湖北NDSRIs雜質(zhì)研究公司

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。福建小分子亞硝胺雜質(zhì)研究中心山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：按照《良好的自動化管理規(guī)程》建立了符合國家“數(shù)據(jù)完整性”要求的系統(tǒng)環(huán)境。

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測到。亞硝胺化合物對多種動物具有有效的遺傳毒性，國際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7（R2）《評估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險可忽略不計。

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)藥各技術(shù)單元的管理與運(yùn)營，并對外提供技術(shù)服務(wù)。

本指南適用于目前在美國市場上銷售的藥品以及正在等待批準(zhǔn)申請的藥品。5.FDA一直與其他機(jī)構(gòu)合作，分享與亞硝胺有關(guān)的技術(shù)安全和質(zhì)量主題的科學(xué)知識和較新想法，并促進(jìn)成員國之間的技術(shù)融合。在可能的情況下。這些機(jī)構(gòu)包括歐洲藥品管理局、歐洲藥品質(zhì)量和保健總局、加拿大衛(wèi)生部、澳大利亞醫(yī)療用品管理局、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局 (Anvisa)、日本衛(wèi)生、勞動和福利部/藥品和醫(yī)療器械局、新加坡衛(wèi)生科學(xué)局、瑞士藥品管理局 (瑞士)、世界衛(wèi)生組織、亞 硝胺國際戰(zhàn)略小組和亞硝胺國際技術(shù)工作組。2021年，山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院當(dāng)選為“中國檢驗檢測學(xué)會信息與智能化工作委員會”副主任委員單位。山東藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究機(jī)構(gòu)

研究院以產(chǎn)業(yè)化為目標(biāo)，科技含量高，技術(shù)成熟，市場前景較好，知識產(chǎn)權(quán)明晰無糾紛，團(tuán)隊結(jié)構(gòu)合理。湖北NDSRIs雜質(zhì)研究公司

根據(jù)TD50值進(jìn)行線性外推被認(rèn)為適用于在沒有既定閾值機(jī)制的情況下得出M7中的1類雜質(zhì)（已知誘變致ai物）的AI限值。在許多情況下，致ai性數(shù)據(jù)可從潛在致ai性雜質(zhì)數(shù)據(jù)庫或Lhasa致ai性數(shù)據(jù)庫中獲得。當(dāng)這些數(shù)據(jù)庫包含選定化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先計算的TD50值時，如果該值基于可靠的致ai性數(shù)據(jù)，則通?？捎糜谟嬎鉇I限值。作為示例，提供了N-亞硝基二甲胺（NDMA）AI限值推導(dǎo)的方法。NDMA在幾個雜質(zhì)中被確定為誘變致ai物，并被環(huán)境保護(hù)局的綜合風(fēng)險信息系統(tǒng)計劃列為可能或可能的人類致ai物。湖北NDSRIs雜質(zhì)研究公司