在對(duì)藥物臨床有效性研究資料的審評(píng)中應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題:1.研究設(shè)計(jì)的整體考慮(假設(shè)、缺乏對(duì)照數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的不足);2.關(guān)鍵數(shù)據(jù)的分析、所提供研究的選擇;3.終點(diǎn)的選擇(包括等級(jí)量表)、終點(diǎn)測(cè)量的合法性;4.對(duì)照藥的選擇;5.人群的選擇(兒童或不符合要求的患者);6.入選的患者過(guò)少;7.療程不夠長(zhǎng);8.缺乏長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù);9.臨床研究數(shù)據(jù)的合法性(主要方案的違背或其他GCP問(wèn)題);10.與臨床療效相關(guān)的劑量方案確定;11.缺乏與臨床療效相關(guān)的特異的相互作用的研究(包括合并用藥和中和抗體);12.觀察到的與適應(yīng)癥相關(guān)的臨床有效性大小的關(guān)系問(wèn)題:邊緣/無(wú)臨床相關(guān)療效(包括療效的持續(xù)時(shí)間、)與臨床療效不一致、對(duì)臨床有效性的其他關(guān)注問(wèn)題(藥效學(xué)腐代動(dòng)力學(xué)與現(xiàn)有比較的學(xué)定位)。利用斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)改善心臟出血功效。中藥藥效評(píng)價(jià)方法
與藥效學(xué)相關(guān)的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究,其目的在于揭示新藥在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程和特點(diǎn)。臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究也是支持立題依據(jù)的重要內(nèi)容,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄情況與藥物的實(shí)際療效及安全性密切相關(guān),因此進(jìn)行臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)不能孤立于藥效學(xué)和毒理研究之外,從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到結(jié)果評(píng)價(jià)都要與之緊密結(jié)合,充分發(fā)揮橋接作用。其意義在于:1.解釋動(dòng)物毒性研究結(jié)果,幫助完善毒理研究的設(shè)計(jì)。2.解釋藥效學(xué)研究結(jié)果,提示藥物相互作用可能性的信息。3.提供藥效和毒性反應(yīng)種屬差異的藥代動(dòng)力學(xué)原因。4.為給藥途徑和劑型等改變提供安全性、有效性與劑量相關(guān)性的依據(jù)。5.為臨床研究(I期藥代)提供參考。藥品藥效檢測(cè)價(jià)格利用斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)腸道消化功能。
我們將受測(cè)試斑馬魚(yú)分成三組,分別是正常對(duì)照組、模型對(duì)照組和服用肝保護(hù)劑組。其中正常對(duì)照組未攝入乙醇,模型對(duì)照組與服用肝保護(hù)劑組都攝入了等量的乙醇(乙醇通過(guò)溶解到養(yǎng)魚(yú)用水中的方式攝入到斑馬魚(yú)體內(nèi))。肝保護(hù)劑組在攝入對(duì)乙醇的同時(shí)攝入美他多辛之類(lèi)的肝保護(hù)劑。服用一段時(shí)間肝保護(hù)劑后,我們?cè)陲@微鏡下觀察斑馬魚(yú)肝臟及卵黃囊表型,同時(shí)制作成病理切片觀察肝臟的病理結(jié)構(gòu)變化。從病理切片中也能看出來(lái),正常對(duì)照組肝細(xì)胞核規(guī)則清晰,肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常,邊緣清晰。乙醇處理后,斑馬魚(yú)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)模糊、肝細(xì)胞核腫大,肝組織出現(xiàn)脂肪空泡樣變性,而肝保護(hù)劑組細(xì)胞和正常斑馬魚(yú)中形態(tài)相似。
斑馬魚(yú)胃腸道粘膜屏障系統(tǒng)由較完整的機(jī)械屏障、化學(xué)屏障和免疫屏障構(gòu)成,與哺乳動(dòng)物高度相似,可作為胃腸道粘膜屏障研究的動(dòng)物模型。三******磺酸(TNBS)可破壞腸道粘膜屏障,與腸組織蛋白結(jié)合形成抗原,發(fā)生變化反應(yīng),誘發(fā)結(jié)腸炎。杯狀細(xì)胞主要分泌黏蛋白,形成黏膜屏障以保護(hù)上皮細(xì)胞,腸黏膜損傷時(shí)杯狀細(xì)胞數(shù)量減少。我們可以應(yīng)用特異性的染料(呈藍(lán)色),觀察腸道杯狀細(xì)胞數(shù)目,評(píng)價(jià)腸道粘液分泌功能。 我們將受測(cè)試斑馬魚(yú)分成三組,分別是正常對(duì)照組、模型對(duì)照組和服用腸道粘膜輔助保護(hù)劑組。其中正常對(duì)照組未經(jīng)任何處理,模型對(duì)照組與服用腸道粘膜輔助保護(hù)劑組都攝入了等量的TNBS(TNBS通過(guò)溶解到養(yǎng)魚(yú)用水中的方式攝入到斑馬魚(yú)體內(nèi))。服用腸道粘膜輔助保護(hù)劑組在TNBS誘導(dǎo)腸道粘膜損傷之后攝入類(lèi)似的腸道粘膜輔助保護(hù)劑。服用一段時(shí)間腸道粘膜輔助保護(hù)劑后,我們觀察和分析腸道杯狀細(xì)胞數(shù)目。關(guān)于藥物安全性的評(píng)價(jià)。
藥物開(kāi)發(fā)理論上是一個(gè)有邏輯、有步驟的過(guò)程,在這一過(guò)程中,早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。因此各期臨床研究的目的是不盡相同的。I期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。目的:I期臨床中耐受性試驗(yàn)?zāi)康氖菍?duì)新藥的人體初步安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),是評(píng)價(jià)人體對(duì)藥物的耐受性、了解藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)分類(lèi)、藥物代謝和藥物相互作用的研究、評(píng)估藥物活性。內(nèi)容:為達(dá)到以上目的,就需要進(jìn)行劑量——耐受性研究(即初試劑量和耐受性評(píng)估),單劑量、多劑量的藥物動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)研究,藥物相互作用研究。評(píng)價(jià)疏肝解酒酒精性脂肪肝防治功效。藥效試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)基因毒性。中藥藥效評(píng)價(jià)方法
利用斑馬魚(yú)模型評(píng)價(jià)保護(hù)腎臟功效。腎臟是人體的重要組成部分,,發(fā)揮著從血液中濾過(guò)代謝廢物并維持體內(nèi)正常酸堿和滲透壓平衡的重要作用。斑馬魚(yú)的腎臟與哺乳動(dòng)物腎臟的發(fā)育及疾病的發(fā)生、發(fā)展存在很多相似之處,涉及的許多基因具有高度保守性。因此,斑馬魚(yú)適合用于評(píng)價(jià)保護(hù)腎臟功效。馬兜鈴酸主要損傷腎小管上皮細(xì)胞,導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化及腎萎縮,并出現(xiàn)低分子蛋白尿、嚴(yán)重貧血癥狀,被稱為“馬兜鈴酸腎病”。在人體和斑馬魚(yú)上,馬兜鈴酸均可誘發(fā)腎性水腫和腎臟形態(tài)功能異常,引起不可逆性腎損傷并至死亡。評(píng)價(jià)保護(hù)腎臟功效有兩個(gè)指標(biāo):1.腎性水腫發(fā)生率。由于斑馬魚(yú)通體透明,腎性水腫可以明顯的被觀察到。2.腎小球?yàn)V過(guò)率。通過(guò)注射熒光物質(zhì),正常斑馬魚(yú)可將熒光物質(zhì)排出體外,腎小球?yàn)V過(guò)功能損傷的斑馬魚(yú)不能將熒光物質(zhì)排出體外。觀察斑馬魚(yú)全身熒光強(qiáng)度可分析腎小球?yàn)V過(guò)率。中藥藥效評(píng)價(jià)方法