這些雜質(zhì)可能會(huì)在制造或儲(chǔ)存過(guò)程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評(píng)估此類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過(guò)程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來(lái)源，這會(huì)導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因?yàn)镹DSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院中心價(jià)值觀：客戶至上，員工為本，創(chuàng)新敬業(yè)，誠(chéng)信共贏。浙江藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用本節(jié)所述的三步緩解策略，確定并解決（如適用）亞硝胺雜質(zhì)的存在，包括NDSRI。較近，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局獲悉，一些制造商或申請(qǐng)人對(duì)一些藥品的小分子亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但沒(méi)有將NDSRI納入評(píng)估范圍。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議，如果之前沒(méi)有考慮NDSRI，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)重新評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；一般來(lái)說(shuō)，作為風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，應(yīng)定期重新審視風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，見(jiàn)ICH Q9(R1)。如果檢測(cè)到NDSRI的水平高于推薦的AI限值，F(xiàn)DA建議制造商和申請(qǐng)人制定控制策略和/或設(shè)計(jì)方法，將NDSRI控制在可接受的水平內(nèi)。海南小分子亞硝胺雜質(zhì)研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2017年，獲得CNAS認(rèn)可、CMA資質(zhì)。

3.本指導(dǎo)原則中使用的術(shù)語(yǔ)亞硝胺是指N?亞硝胺。4.本指南適用于新藥申請(qǐng)(NDA)和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)的申請(qǐng)人。本指南還適用于向CDER提交含有化學(xué)合成片段產(chǎn)品的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)的申請(qǐng)人、擬議藥品的贊助商、藥品主文件(DMF)持有人以及未獲批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品制造商（例如根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)第503B節(jié)(21 USC 353b) 由外包設(shè)施配制的藥品和受《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505G節(jié)(21 USC 355h) 約束的藥品（即非 (OTC)專論藥品））。本指南還適用于與 API 或藥品制造商合作的合同制造商。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括與API制造商合作，以幫助識(shí)別API合成條件或API制造商的其他工藝條件，這些條件會(huì)使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)可能在藥品制造或儲(chǔ)存過(guò)程中引入亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的任何途徑（例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì)，如二甲胺或其他仲胺前體）的評(píng)估。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試。如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)，制造商和申請(qǐng)人應(yīng)調(diào)查根本原因，并對(duì)制造過(guò)程進(jìn)行更改，以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì)，從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開(kāi)展多肽和蛋白藥物的基因克隆與表達(dá)研究、蛋白質(zhì)化學(xué)修飾等研究工作。

較近的研究表明，在制劑中添加少量抗氧化劑可能會(huì)明顯抑制藥品中NDSRI雜質(zhì)的形成。將藥品配方中的微環(huán)境調(diào)節(jié)至中性或堿性pH值。NDSRI雜質(zhì)的形成通常發(fā)生在酸性條件下；在中性或堿性環(huán)境中，這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)明顯降低。因此，含有輔料（如碳酸鈉）的配方設(shè)計(jì)可以將微環(huán)境調(diào)節(jié)到中性或堿性pH值，從而抑制NDSRI的形成。FDA鼓勵(lì)制造商和申請(qǐng)人考慮其他創(chuàng)新策略，以防止或減少藥品中NDSRI的形成，使其達(dá)到可接受的水平。每個(gè)制造商或申請(qǐng)人都應(yīng)該確定潛在的益處，并證明任何配方方法的適用性。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院可為醫(yī)藥企業(yè)和相關(guān)健康產(chǎn)業(yè)提供從研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的“一站式”完整技術(shù)服務(wù)。湖南人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博，拓展全國(guó)，形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局。浙江藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究

在某些藥品中意外發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)（可能或有可能是人類致ai物）明確表明，需要制定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略來(lái)評(píng)估任何藥品中亞硝胺的潛在存在。在一些藥品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺后，F(xiàn)DA和其他國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)受影響的 API 和藥品中的這些雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)分析。根據(jù)該機(jī)構(gòu)目前的理解，本指南討論了亞硝胺形成的潛在根本原因，并建議API和藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)使用FDA 應(yīng)采取本指南中描述的三步緩解策略，即：（1）對(duì)已批準(zhǔn)或上市銷(xiāo)售的產(chǎn)品以及正在申請(qǐng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；浙江藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究