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貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

來源: 發(fā)布時(shí)間:2024-09-21

含硝酸鹽的原料,如硝酸鉀,可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)??扇萑痰膩喯跛猁}雜質(zhì)量取決于工藝,應(yīng)由每個(gè)API制造商確定。據(jù)報(bào)道,仲胺或叔胺在某些原料和甲苯等新鮮溶劑中是雜質(zhì)。如果API原料或中間體是在可能從其他工藝中引入亞硝胺雜質(zhì)的地方(生產(chǎn)線)生產(chǎn)的,則這些原料和中間體可能會(huì)因生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的交叉污染而面臨風(fēng)險(xiǎn)。API原料供應(yīng)鏈意識(shí)是防止原料藥亞硝胺雜質(zhì)和交叉污染的重要因素。例如,在沒有供應(yīng)商監(jiān)督的情況下,API制造商可能不知道其從供應(yīng)商處采購的API原料中的亞硝胺雜質(zhì)或前體。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正,專業(yè)高效,技術(shù)誠信”的服務(wù)原則。貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

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對(duì)于藥品質(zhì)量控制的任何變化,如果這些變化可能對(duì)藥品的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或效力產(chǎn)生中等程度的不利影響,則必須在進(jìn)行藥品銷售前至少30天提交補(bǔ)充材料,因?yàn)檫@些因素可能與藥品的安全性或有效性有關(guān)。盡管這些控制措施有望提高對(duì)原料藥或藥品具有其聲稱或聲稱具有的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度或效力的保證,但在亞硝胺雜質(zhì)的新控制措施的情況下,管理局沒有將這一變化指定為可以在管理局收到補(bǔ)充后實(shí)施的變化(即在0天補(bǔ)充中生效的變化)。山西藥品中亞硝胺雜質(zhì)研究費(fèi)用山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院愿做中國前瞻的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研發(fā)服務(wù)與轉(zhuǎn)化孵化平臺(tái)。

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在這方面,API制造商應(yīng)參考ICH M7(R2)和ICH行業(yè)指南Q7《活性其藥物成分良好生產(chǎn)規(guī)范指南》和Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》中的建議。在工藝開發(fā)過程中應(yīng)考慮以下因素:盡可能避免可能產(chǎn)生亞硝胺的反應(yīng)條件;在合理情況下,通過適當(dāng)措施進(jìn)行凈化研究,證明該過程得到了充分控制,能夠在推薦的AI限值內(nèi)持續(xù)減少亞硝胺雜質(zhì);如果合成途徑中可能形成亞硝胺,則使用仲胺、叔胺或季胺以外的堿(如果可能);如果可能的話,避免使用酰胺溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮),當(dāng)不可避免地使用它們時(shí)要謹(jǐn)慎,要評(píng)估亞硝胺是否會(huì)形成。

確定特定亞硝胺AI限值的其他方法可以基于數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)搜索,以獲取可用的致ai性和細(xì)菌誘變性數(shù)據(jù),或使用特定化合物進(jìn)行體內(nèi)和/或體外測(cè)試。如果科學(xué)上合理,也可以使用具有強(qiáng)大致ai性數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了這些方法。這些方法可用于測(cè)定NDSRI和小分子亞硝胺雜質(zhì)的AI。原料藥可能含有低水平的NDSRI,這是由于與某些制造過程中產(chǎn)生的試劑或亞硝化物質(zhì)反應(yīng)造成的。與含有仲胺的原料藥相比,含有叔胺官能團(tuán)的原料藥具有較低的亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn),因?yàn)槭灏返姆磻?yīng)活性通常較低。研究院開展技術(shù)研發(fā)與服務(wù)、科技成果轉(zhuǎn)化與孵化、人才培育與匯聚、科技交流與合作、校地校企共建等工作。

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此類產(chǎn)品可能包含有一種以上API的固定組合藥物產(chǎn)品。如前所述,根據(jù)ICH M7(R2),每100000人中增加一例ai癥風(fēng)險(xiǎn)的近似水平是基于終身(70年)每天暴露于雜質(zhì)的保守假設(shè)。鼓勵(lì)制造商、申請(qǐng)人和實(shí)驗(yàn)室公開驗(yàn)證的測(cè)試方法(例如,通過在方法開發(fā)人員的網(wǎng)站上發(fā)布),以促進(jìn)其他類似藥品的更快檢測(cè)。根據(jù)質(zhì)量管理原則,制造商和申請(qǐng)人應(yīng)考慮在產(chǎn)品生命周期內(nèi)可能影響亞硝胺雜質(zhì)潛力的制造變更和轉(zhuǎn)變,包括新的原材料或輔料來源,應(yīng)定期重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)(見ICH Q9(R1))。淄博生物醫(yī)藥研究院由淄博高新區(qū)管委會(huì)聯(lián)合山東大學(xué)共同建設(shè)的一體化的藥物與健康產(chǎn)品研發(fā)和技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)。貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院立足淄博,拓展全國,形成多中心立體化星狀輻射的產(chǎn)業(yè)布局。貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括與API制造商合作,以幫助識(shí)別API合成條件或API制造商的其他工藝條件,這些條件會(huì)使藥品面臨亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)可能在藥品制造或儲(chǔ)存過程中引入亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的任何途徑(例如降解和亞硝胺前體雜質(zhì),如二甲胺或其他仲胺前體)的評(píng)估。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性,則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。如果確定藥品中存在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對(duì)批次進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試。如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì),制造商和申請(qǐng)人應(yīng)調(diào)查根本原因,并對(duì)制造過程進(jìn)行更改,以防止或減少亞硝胺的雜質(zhì),從而確保亞硝胺水平保持在相應(yīng)的推薦AI限值內(nèi)。貴州小分子亞硝胺雜質(zhì)研究

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