如果API制造商對API批次進(jìn)行再加工或返工，以控制亞硝胺雜質(zhì)水平，質(zhì)量單位應(yīng)監(jiān)督此類批次的再加工或返工。再加工或返工操作應(yīng)遵循ICH Q7中的建議。原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制，如果檢測到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ，API制造商應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值或低于推薦的AI值。制造商應(yīng)制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕源_保API中亞硝胺水平可靠地保持在推薦的AI限值以下，同時(shí)考慮到批次與批次的變化。鑒于亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的不確定性，對于雜質(zhì)檢測量超過推薦AI限值10%的風(fēng)險(xiǎn)原料藥，制造商應(yīng)在每批放行時(shí)對其進(jìn)行測試，并在復(fù)驗(yàn)日期對穩(wěn)定性樣品進(jìn)行測試，以確定是否存在亞硝胺雜質(zhì)。研究院按照CNAS和GMP、GLP要求建立了質(zhì)量管理體系以實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量管理。西藏人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對于批準(zhǔn)的藥品，確認(rèn)性測試結(jié)果可以包含在年度報(bào)告中，以告知該機(jī)構(gòu)測試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險(xiǎn)評估信息。申請人可以在年度報(bào)告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測目前在美國上市的三個(gè)是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來源應(yīng)包括在驗(yàn)證測試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度。FDA采取了國際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。上海原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院活力有沖勁，志同道合，開放平等。

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來源。含有官能團(tuán)的原料藥，如酰胺，在制造和儲(chǔ)存過程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例如，對于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長期使用的藥品。

一般來說，任何發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)含量高于FDA推薦的AI限值的藥品批次都不應(yīng)被制造商放行，并可能需要從市場上撤回，因?yàn)楦鶕?jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法案）第501條，這些藥品可能被視為摻假，例如，如果它們沒有按照CGMP進(jìn)行制造、加工、包裝或保存。如下文進(jìn)一步討論的，F(xiàn)DA在必要時(shí)可以行使執(zhí)法自由裁量權(quán)，以防止或緩解藥物短缺。當(dāng)測試發(fā)現(xiàn)亞硝胺水平不超過AI限值10%時(shí)，請參閱第V.A.節(jié)，了解FDA的建議。在某些情況下，與第V.C.節(jié)所述的情況一致，制造商或申請人可能會(huì)提供科學(xué)合理的理由，以制定不同于FDA推薦的AI限值。研究院在固體制劑研發(fā)單元平臺(tái)的基礎(chǔ)上按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行延伸擴(kuò)展建設(shè)，進(jìn)一步完善固體制劑研發(fā)技術(shù)服務(wù)鏈條。

API制造商或有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以使用經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行測試。對API制造商建議：盡管預(yù)計(jì)在大多數(shù)原料藥的生產(chǎn)過程中不會(huì)形成亞硝胺，但所有化學(xué)合成原料藥的制造商都應(yīng)采取適當(dāng)行動(dòng)，降低原料藥中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些原料藥有可能形成亞硝胺類。API制造商應(yīng)審查其API生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定亞硝胺雜質(zhì)的可能性。如果確定存在亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)使用靈敏且經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證的方法對批次進(jìn)行驗(yàn)證性測試。如果適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評估確定不存在亞硝胺雜質(zhì)的可能性，或者確定存在風(fēng)險(xiǎn)但未檢測到亞硝胺，則不需要采取進(jìn)一步行動(dòng)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2020年，被淄博市委授予“淄博城市發(fā)展合伙人”稱號(hào)。河南藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究單位

研究院擁有國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑技術(shù)研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、糖藥物質(zhì)量研究評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等。西藏人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

回收的材料在重新使用前應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。如果材料回收外包給第三方承包商，API制造商應(yīng)審核承包商對清潔程序和其他控制措施的驗(yàn)證。API制造商應(yīng)遵循ICH Q7中的建議，以防止與亞硝胺或亞硝胺前體交叉污染。API生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)與供應(yīng)商核實(shí)其生產(chǎn)過程中使用的采購材料是否回收。API制造商應(yīng)注意，API生產(chǎn)過程中使用的飲用水可能含有低水平的亞硝酸鹽，甚至是環(huán)境來源的亞硝胺。因此，為了避免原料藥中的亞硝胺雜質(zhì)含量不可接受，API制造商應(yīng)分析水中的亞硝酸鹽和亞硝胺含量，并使用經(jīng)過凈化的水來去除不可接受的雜質(zhì)。西藏人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院