如果結(jié)果保持在AI限值的10%以內(nèi)，對(duì)于批準(zhǔn)的藥品，確認(rèn)性測(cè)試結(jié)果可以包含在年度報(bào)告中，以告知該機(jī)構(gòu)測(cè)試結(jié)果。如果FDA已經(jīng)確定了NDSRI，則應(yīng)FDA的要求提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息。申請(qǐng)人可以在年度報(bào)告中提供這些信息。制造商，包括OTC專論藥物和其他未經(jīng)批準(zhǔn)申請(qǐng)的上市產(chǎn)品的制造商，應(yīng)在工廠保留這些信息。制造商應(yīng)檢測(cè)目前在美國(guó)上市的三個(gè)是性批次，是標(biāo)簽有效期內(nèi)的不同時(shí)間點(diǎn)，包括有效期結(jié)束，所有可用的API來(lái)源應(yīng)包括在驗(yàn)證測(cè)試中。應(yīng)選擇可能面臨較大風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)度。FDA采取了國(guó)際合作伙伴采用的一種方法，該方法承認(rèn)10%的AI限值所構(gòu)成的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院先后為新華制藥、瑞陽(yáng)制藥、東岳集團(tuán)等500余家企業(yè)提供服務(wù)。河南亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

小分子亞硝胺，API和/或藥品中可能存在幾種小分子亞硝胺雜質(zhì)，包括N?亞硝基二甲胺 (NDMA)、N?亞硝基二乙胺 (NDEA)、N?亞硝基甲基苯胺 (NMPA)、 N?亞硝基二異丙胺 (NDIPA)、N?亞硝基異苯乙胺 (NIPEA)、N?亞硝基二丁胺(NDBA) 和N?亞硝基?N?甲基?4? 氨基丁酸（NMBA）。NDSRIs雜質(zhì)，NDSRIs 是一類亞硝胺，其結(jié)構(gòu)與API相似（化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有 API或 API片段），并且通常每種API都獨(dú)有。NDSRI是通過(guò)含有二級(jí)、三級(jí)或四級(jí)胺的API（或API片段）在暴露于亞硝化化合物（例如輔料中的亞硝酸鹽雜質(zhì)）時(shí)發(fā)生亞硝化而形成的。河南亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究院化學(xué)合成藥物技術(shù)平臺(tái)包括合成實(shí)驗(yàn)室、儀器室、藥物設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助室、分析室等四個(gè)功能區(qū)域。

（2）如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行確認(rèn)測(cè)試；（3）根據(jù)適用要求向 FDA 報(bào)告旨在防止或減少亞硝胺雜質(zhì)的變化。較重要的是，API和藥品制造商應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧p少或防止亞硝胺的存在原料藥和藥品中的雜質(zhì)。1.本指南由美國(guó)食品藥品管理局藥品評(píng)價(jià)與研究中心 (CDER) 藥品質(zhì)量辦公室制定。2.就本指南而言，術(shù)語(yǔ)“活性其藥物成分”應(yīng)解釋為藥品中的活性成分（參見 21 CFR 210.3(b)(7)和 21 CFR 314.3(b) 中對(duì)活性成分的定義）。本指南中，術(shù)語(yǔ)“活性其藥物成分”和“藥物物質(zhì)”也可互換使用。

當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成或API的生產(chǎn)工藝而導(dǎo)致形成亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略。替代方法（如中間體的上游測(cè)試）應(yīng)得到充分的過(guò)程理解和充分統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持，并應(yīng)在實(shí)施前酌情以補(bǔ)充形式提交給FDA。發(fā)現(xiàn)任何API批次的亞硝胺雜質(zhì)含量超過(guò)建議的AI限值，API制造商不得放行銷售。如上所述，為防止API藥品供應(yīng)中斷，API制造商應(yīng)聯(lián)系相應(yīng)機(jī)構(gòu)。對(duì)藥品制造商和申請(qǐng)人的建議：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和驗(yàn)證性測(cè)試，藥品制造商和申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定藥品中小分子亞硝胺雜質(zhì)和NDSRI雜質(zhì)的可能性。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2021年，啟動(dòng)“智慧數(shù)字共享實(shí)驗(yàn)室”建設(shè)。

使用附錄C中描述的方法，制造商或申請(qǐng)人可以確保亞硝胺雜質(zhì)的總含量不會(huì)超過(guò) ICH M7（R2）3中規(guī)定的1:100000可接受的ai癥風(fēng)險(xiǎn)。通常，需要具有適當(dāng)定量限（LOQ）的靈敏分析方法來(lái)測(cè)試藥品是否符合亞硝胺雜質(zhì)推薦的AI限值。根據(jù)ICH Q2（R1）行業(yè)分析程序驗(yàn)證指南：檢測(cè)限和定量限應(yīng)與雜質(zhì)必須控制的水平相稱。LOQ應(yīng)基于這些原則進(jìn)行科學(xué)論證。FDA與本指導(dǎo)原則有關(guān)的亞硝胺指南網(wǎng)頁(yè)中例舉了推薦用于檢測(cè)幾種不同原料藥和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析測(cè)試方法的示例。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院嚴(yán)格遵守“合規(guī)公正，專業(yè)高效，技術(shù)誠(chéng)信”的服務(wù)原則。新疆預(yù)防藥品中NDSRI的形成

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量研究中心解決方案涵蓋起始物料、中間體、原料藥、制劑等。河南亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

例如，由于來(lái)自多個(gè)客戶的催化劑批次的組合，在被第三方承包商回收時(shí)，亞硝胺雜質(zhì)就被引入到大量的三-N-丁基氯化錫催化劑（用作三-N-丁基疊氮化物的來(lái)源）中。淬滅過(guò)程作為亞硝胺雜質(zhì)的一個(gè)來(lái)源，當(dāng)直接在主反應(yīng)混合物中進(jìn)行淬滅步驟時(shí)（即當(dāng)向反應(yīng)混合物中加入亞硝酸以分解殘留的疊氮化物時(shí)），存在亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。這會(huì)讓亞硝酸與制造過(guò)程中使用的原材料中的殘留胺直接接觸。如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)娜コ蚣兓僮?，或者如果沒(méi)有針對(duì)去除特定雜質(zhì)的優(yōu)化操作，亞硝胺雜質(zhì)可能會(huì)被帶入后續(xù)步驟。河南亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估